一、微创外科研究
近年来，随着高新技术的发展，微创外科发生了突飞猛进的变化。在西方发达国家，微创外科已成为临床治疗学的主要内容。就开展的技术项目而言，普外科已有约1/3的传统外科手术被微创外科取代。如胆囊切除、直结肠切除、肝脏胰腺切除、胃食管切除、疝修补术、胃捆绑术、胃底折叠术等。肝胆微创外科手术的代表是腹腔镜肝叶切除术和腹腔镜胆囊切除术。肝胆外科和其他临床外科分支学科一样，主要的发展方向之一是微创外科。
（一）微创外科新技术、新材料、新方法研究：
随着微创外科的进一步发展，腹壁无疤痕手术（Scarless Surgery）成为新的研究热点，主要在两个方面：经自然腔道内镜手术（NOTES）、经脐入路内镜手术（TUES）。
NOTES的基本思想是通过人体的自然腔道如口、阴道、肛门或尿道途径，借助内镜平台完成腹腔内手术。目前认为，NOTES临床应用前需要解决几个问题：首先是自然腔道途径的选择困惑和闭合困难；其次是操作平台的局限和器械的单一；再次是空间定位的反差和操作习惯的定势，这些都是NOTES在目前较难克服的困难。因而，人们试图对腹腔镜手术方法进行改进而达到腹壁无疤痕的目的。脐是人体的胚胎性自然腔道，TUES是必然的研究焦点。由于TUES使用一个套管，不能同时使用多个器械，复杂困难的高级手术受到限制。
NOTES/TUES的关键技术是手术途径的选择、通道的闭合，操作平台的建立和器械的改进，以及腹部高级手术的方法学研究。另外，其最佳手术适应症还有待临床进一步总结。随着研究的不断深入，NOTES/TUES将会影响现有微创手术的模式与学科格局，引发新一轮的医学革命。
鉴于国际上这一领域的研究方兴未艾，而国内的研究则刚刚起步，加之国外研发的设备和器械还未进入国内市场，而我们的研究团队已经具备了一定的研究基础。因此，本组抓住NOTES/TUE研究的技术瓶颈，在器械的研发和途径的选择上开展研究，同时进行动物实验和临床应用研究，最终创新腹部外科常见疾病的微创手术新技术、新方法和新器械。
本组在国内已经累积一定的经验，发表了述评、专著等文章，并获得了江苏省科技支持计划30万元的资助，在国内具有先进水平。
获得资助：
腹壁无瘢痕手术的器械研发与实验研究。江苏省科技支持计划。课题编号： BE2009666。30万。已经通过省科技厅验收。
发表论文：
1.嵇振岭、朱江帆、胡冰。腹壁无瘢痕手术的现状与展望。中国微创外科杂志，2009，9（4）：293-4，298
2.Wang D, Wang Y, Ji ZL.Laproendoscopic single-site cholecystectomy versus conventional laparoscopiccholecystectomy: a systematic review of randomized controlled trials. ANZ JSurg, 2012, 82(5):303-310.
3.Wang D, Hou HW, Ji ZL. Aninvestigation for public acceptance of laparoendoscopic single-site surgery.Pak J Med Sci. 2013, 29(3):719-724.
4.Wang D, Shi LQ, Wang JM, JiangXH, Ji ZL. Comparison of different sets of instruments for laparoendoscopicsingle-site surgery in a surgical simulator with novices. ANZ J Surg(Accepted).
5.王栋,王晶敏,谭宇彦,张志刚,潘峥,蒋小华,嵇振岭.三种不同单孔腹腔镜器械在模拟训练中的应用比较. 南京医科大学学报（自然科学版）. 已接受.
6.Wang D, Ji ZL, Jiang XH, WangJM, Tan YY, Wang Y, Wen YZ. Laparoendoscopic single-site distal pancreatectomyin pigs. (Accepted)
（二）腹腔镜肝胆外科新技术研究
自1991年Reich首先报道腹腔镜肝脏肿瘤切除以来，随着手术经验的不断积累，手术技巧的不断提高，以及新的腹腔镜专用器械、设备的出现和应用，腹腔镜技术在肝脏外科的应用日渐广泛。腹腔镜肝叶切除的主要困难是肝脏断面的处理，目前研究主要采用水喷刀（jet-cutter）、超声手术刀(ultrasonoic dissector)、氩气刀（Argon-beamcoagulator）、微波刀(microwavecoagulator)、腹腔镜切除吻合器（Endo-GIA）等方法。但这些方法仍有一定的局限性，如水喷刀、超声手术刀对合并肝硬化的肝脏组织分离困难；氩气刀气流过大时可导致肿瘤的转移和气栓的形成；微波固化导致胆漏和脓肿形成；腹腔镜切除吻合器不能用于很厚的肝脏组织的夹闭切割等。许多研究表明，腹腔镜肝叶切除术治疗肝脏良恶性疾病的优点是不容置疑的，对于不适合开腹手术的病例也是一种很好的选择。因此，研究有效的肝脏断面处理的器械和方法是腹腔镜肝脏外科研究的主要方向之一。
1988年，法国医生报道了第一例腹腔镜胆囊切除术（LC），LC已成为治疗胆囊结石的首选方法。截止2000年，国内开展LC已经超过10万例，开展的例数和效果与美国水平相近。LC手术目前已经基本标准化，但在胆囊的剥离方法上主要采用电钩分离，这种方法的主要缺点是不符合外科分离组织时采用剪断或切割的锐性分离操作原则。因此，当大块组织凝固断离时不可避免会发生胆囊剥破造成漏胆而污染腹腔，有时胆囊床会有较大的流向肝脏的静脉或迷走胆管，采用电钩离断叶会发生不可避免的出血及胆漏等。加之胆囊床创面出血的处理需要应用电铲、钛夹或缝合等方法解决，这就需要多次反复更换多种器械，延长了手术操作时间，也复杂了手术操作程序。如能研制一种集剥离、切割、电凝、冲洗、吸引等多功能于一体的器械，就可大大简化LC的操作手续和减少专门器械的使用。
国内在常规肝脏外科方面具有世界先进水平，在肝脏的断面处理中发展了许多先进有效的技术方法。浙江大学彭淑牖教授在90年代初期发明了多功能刮吸解剖器（PMOD），这种简单的手术器械已经在许多医院的普外科手术中推广应用并在2001年申报了国家发明奖。但PMOD只能在普通开腹手术中使用。另外在电子学设计方面还存在一些不足。如：刮吸解剖器工作端裸露的放电面积增大，要达到有效的组织电切、电凝，势必增加主机的输出功率，影响主机的工作寿命和控制性能，有可能加重组织损伤。再者其椭圆形的工作面相对减低了电荷密度，影响了放电时的电离通道的形成，放电呈随机性，因此有可能造成组织的副损伤。
发表论文：
1.姚捷、嵇振岭、彭淑牖。腹腔镜肝切除技术及进展。中国微创外科杂志。2002；2(1)：58-60
2.姚捷、嵇振岭、彭淑牖。腹腔镜超声检查在LC术中的应用。中华肝胆外科杂志。2002；8（10）：639-640
3.姚捷、嵇振岭。腹腔镜多功能手术解剖器在实验性肝切除术中的应用。实用临床医药杂志。2003;7(5):434-436
4.王桐生、嵇振岭。腹腔镜外科中的组织分离技术。实用临床医药杂志。2003;7(5):437-440
5.Z.-L. Ji , S.-Y. Peng，X.-J.Cai. A Laparoscopic Multifunctional Operative Device inLaparoscopic Hepatectomy. ChirurgischeGastroenterologie 2004;20: 308-312
6.李平军、杨峻峰、胡伟、袁爱军、嵇振岭、杨德同。腹腔镜肝切除12例报告。中华消化内镜杂志。2005；22(1)：44-45
7.李平军、杨峻峰、胡伟、袁爱军、田明国、嵇振岭、杨德同、孙鸿源。腹腔镜胆囊切除术并发症的防治。腹部外科。2005.18(2)98-99
8.李平军、杨峻峰、胡伟、袁爱军、田明国、嵇振岭、杨德同、孙鸿源。 2892例腹腔镜胆囊切除术无胆道损伤的临床经验。中华消化内镜杂志。2005；22(3)：203-204
9.Z.-l.Ji,Hepatic resection for metastasis from colorectal cancer : a new surgicaltechnique. International Congress on colorectal Cancer. Chalkidki, Greece May28-30.2004（大会发言）
10.Z.-l.Ji, laparoscopichepatectomy － a newtechnique，Wiesbaden，4.BIC，29.09-01.10.2005（大会发言）
11.Dong Wang,Yan Wang,Zhen-Ling Ji. Laparoendoscopicsingle-site cholecystectomy versus conventional laparoscopic cholecystectomy: asystematic review of randomized controlled trials. ANZ JSurg, 2012, 82:303–310
12.李平军, 嵇振岭,孙鸿源,杨俊峰,胡伟,熊咏任,高潮,李怀延,程玉霞,刘长玉,鲁德凤,李霞.精细解剖-分离技术预防腹腔镜胆囊切除术中胆管损伤9500例体会.中华消化内镜杂志.2010,27(10):540-542
13.Ji ZL,Li JS, Zhang W.A Band Lifting Assisted Method for Laparoscopic Resection of GastrointestinalStromal Tumors on the Posterior Wall of the Stomach. Am Surg, 2010,76(1):25-27
14.Ji ZL, Li SL, Yuan CW, Chen WD, Zhang YN, JuXT, Tang WH. Therapeutic value of sesame oil in the treatment of adhesive smallbowel obstruction. Am J Surg, 2010, 199(2): 160-165
15.嵇振岭,李俊生,石欣,张志刚.腹腔镜下胃后壁间质瘤束带提拉切除术. 中华腔镜外科杂志（电子版）,2010,3(2):174-177
16.嵇振岭,李俊生,尤存span style="font-family:'times new roman'">,鲁德凤,田丽敏.腹腔镜联合纤维胆道镜胆总管探查176例分析.临床外科杂志.2010,18(2):88-89
18.李平军，嵇振岭，李光宇，焦永铜，窦秀芹，鲁德凤，李霞，刘长玉，田丽敏，高应丽.腹腔镜胆囊、子宫联合切除术围手术期的处理(附78例报告). 腹腔镜外科杂志,2010,15(3):191-192
19.嵇振岭,朱江帆,胡冰.腹壁无瘢痕手术的现状与展望.中国微创外科杂志,2009,9(4):293-4,298
20.嵇振岭,周家华,张炜,李平军,李国强,杨德同.应用腔镜,内镜联合技术同期与分期处理胆囊结石合并肝外胆管结石的比较.中国普外基础与临床杂志,2009,16(5):400-402
获得资助：
1，腹腔镜多功能手术器械的研制及其在肝胆微创外科手术中的应用，东南大学科技基金。1.2万元。
获得成果：
1，腹腔镜多功能手术器械的研制及其在肝胆微创外科手术中的应用，2009年江苏科技进步三等奖。
2，腹腔镜多功能手术器械的研制及其在肝胆微创外科手术中的应用，2007年泰州市科技进步二等奖。
（三）胆囊息肉诊疗新方法研究
胆囊息肉样病变包括多种类型。近年来，随着B超等影象学技术的普及和提高，胆囊息肉的发现率大为增加。国外资料报道其发病率可达4.3-13.3%。因而加强对胆囊息肉的诊治研究是普外科临床工作的重要任务之一。
胆囊息肉的确切病理分类尚未建立。有将息肉分为良性与恶性；肿瘤性与非肿瘤性；真性与假性。组织学上又可分为：上皮样肿瘤、胆固醇性息肉、腺肌增生症、炎性息肉、其他类型。临床上一般根据息肉的形态、数目分为有蒂息肉和无蒂息肉；单发息肉和多发息肉。目前对胆囊息肉的研究大都限于临床与病理的联系上。多数学者同意将胆囊息肉的大小视为外科手术的依据即直径大于25px的息肉有恶变趋势，应手术切除胆囊。国内资料认为直径大于30px的息肉几乎都是腺瘤，且恶变机会大。小于30px多为非肿瘤性，可以随访观察。但国外也有人认为，息肉直径大于25px应手术，无蒂息肉即使直径小于25px也应切除胆囊。因而，仅依据息肉的大小作为手术的指征并不完善。
胆囊息肉的诊断常根据B超、口服胆囊造影或CT等影象学检查。B超比胆囊造影更有价值。问题是这些影象学检查只能提供息肉的一般形态，并不能确切得出组织学诊断，而后者正是治疗方法选择的重要依据。日本学者曾在术中检查胆汁脱落细胞学，大大提高了诊断的正确性。由于胆囊特殊的解剖学位置，一向被认为是内镜检查的盲区。直到1988年日本学者报道了经皮经肝胆囊镜检查术，这一历史才得以结束。从而加深了人们对胆囊疾病的认识。
关于胆囊息肉的治疗，目前大多采取等待观望或手术切除胆囊的态度。事实上胆囊息肉良性者占85%，其中胆固醇性息肉又高达63-95%，况且这类病人合并结石者不多，胆囊大都具有良好的功能。因而，将这些胆囊一并切除并非科学合理的选择。
基于上述理由，我们在研究胆囊化学性切除的基础上，应用微波热凝技术创建了经内镜微波胆囊息肉切除术，这一技术适应了当前微创外科的发展方向，国内外尚未见有报道。其总体构思是：⑴应用经皮胆镜技术建立经皮胆囊途径；⑵在镜视下用自行设计制作的双极微波热凝电极凝固胆囊息肉蒂部，然后用活检钳切除息肉，保留了胆囊。
本技术在方法上通过经皮内镜胆囊途径切除了胆囊息肉，并保留了胆囊功能，具有简单方便、利于推广、安全可靠、效果好、并发症少、费用低等特点，是胆囊息肉治疗的一项微创治疗新方法。
本组已经完成了基础与临床研究，成果获得江苏省科技进步三等奖。论文发表在国内外杂志上。
发表论文：
1.Ji,Z-L., Chen, H-R., Wang, E-H., Yang, D-T., Gao, N-R., Yang, J-Z. and Liu, B-Y.(1994): Percutaneous endoscopic polypectomy of gallbladder polyps. Endoscopy26, 609-612
2.嵇振岭等 (1993): 经内镜微波胆囊息肉切除术，江苏医学荟翠，南京大学出版社, 40-42页.
3.Ji,Z-L., Chen, H-R., Li, H., Wang, F-C., Lei, R-Q., Wang, E-H., Yang, D-T., Yang,J-Z. and Gao, N-R. (1996): Gallbladder polyps: endoscopic innovative therapy.Minimally Invasive Therapy and Allied technologies 5 (s), 84.
4.Ji, Z-L., Chen, H-R., Li, H.,Wang, F-C., Lei, R-Q., Wang, E-H., Yang, D-T., Yang, J-Z. and Gao, N-R. (1996):Gallbladder polyps: endoscopic innovative therapy. Oral presentation at the 8thAnnual International Conference of the Society for Minimally Invasive Therapyat Como (Milan), Italy, September 18-21,1996.
5.嵇振岭等 (1997): 微波热凝后胆囊黏膜损伤修复的形态学观察。中华物理医学杂志，1997;19(2):75-77
获得资助：
1，经皮内镜胆囊息肉切除术的研究。江苏省社会发展计划，课题编号BS93012，1万元。
2，经皮内镜胆囊息肉切除术的方法学建立与技术推广。江苏省临床重点技术攻关项目，50万。
获得成果：
1，经皮内镜胆囊息肉切除术的研究，1999年江苏省科技进步三等奖。
二、生物医学材料及疝与腹壁外科研究
腹股沟疝是外科常见病、多发病。在腹外疝修补手术中，“无张力疝修补”的概念以及应用腹腔镜技术已经受到普遍接受。而补片的应用早已成为标准的手术方式。目前最常用的疝修补材料主要为聚丙烯（polypropylene，PP）、聚酯（polyester），膨化聚四氟乙烯（expandedpolytetraflouroethylene, ePTFE）以及其它高分子复合材料等。
聚丙烯补片临床上应用广泛，具有刺激纤维组织增生、与组织互相嵌入、抗张力强度高、抗感染能力强、价格较为低廉等特点。但是，该补片的缺点是与腹腔脏器直接接触会引起腹腔粘连和脏器损伤、补片后期疤痕收缩、扭曲、移位，也会引起感染及皮肤窦道形成。聚酯补片也不能与腹腔内脏器直接接触。膨化聚四氟乙烯补片可以与腹腔脏器直接接触，只引起轻度腹腔粘连，一般不会导致肠瘘的发生。但它的缺点是在补片的边缘形成膜而分泌浆液，在补片两面引起血清肿。由于成纤维细胞及巨噬细胞等不易进入补片网孔内，修补后的牢固性和抗感染能力不如聚丙烯和聚酯补片，一旦出现感染，常常需要移去补片。
可吸收疝修补材料在体内随着时间的推移可逐渐被降解吸收，这一过程取决于材料的性质，完全吸收一般需要3个月左右。目前主要有聚羟基乙酸和聚对二氧环己酮羟基乙酸。可吸收网片不能刺激机体产生足够的纤维组织增生，容易造成修补处疝的复发。目前该类材料在临床上使用仍然有很大的局限性。
近年来，为了防止补片与内脏直接接触而引起的并发症，各种复合材料补片应运而生，主要包括不可吸收或部分可吸收的双层或多层复合材料补片。
不可吸收材料复合型补片：由于该类补片柔韧性差，腔镜使用时受到一定限制。
部分可吸收材料复合型补片：这类补片大都是在聚丙烯网状结构的表面通过编织或化学结合的方法添加可吸收的生物材料，形成与内脏隔离的保护层，大多数可吸收材料在体内2周内开始降解，随后补片的骨架网被间皮层覆盖。
近年来，新型疝补片不断问世。2007年C-QURLiteMesh已经通过美国FDA认证（www.atriummed.com / News），该补片是通过低温交联程序在聚丙烯表面涂层Omega-3脂肪酸，脂肪酸在体内通过水解吸收。该补片可以减少无细胞致密胶原粘连的形成，且补片柔软，应用时操作方便，植入后舒适体内感强。但是目前还未在美国上市。
在疝补片的原材料研制方面，我国已经具备一定的生产能力。医用级聚丙烯和聚乳酸及其共聚物纤维在医学领域得到广泛应用。生物材料经过表面修饰后，可以有效地提升材料的性能，实现润滑、抗菌、抗粘连等作用。预先将聚丙烯进行表面羧基化处理，然后在其表面进行PLLA嫁接，理论上可以解决PLLA与PP的结合问题，从而形成工艺简单、经济实用的国产新型疝修补复合材料。PLLA在体内的降解吸收时间与材料的性质、形态和体积有关，通过改变嫁接条件，达到不同厚度涂层，可以探索合适的降解时间。理论上，复合补片要求可吸收成分在体内的降解时间在14天以上，以至于有足够的时间让腹膜上皮细胞逐步覆盖补片的骨架网。
当前，“生物外科”的概念(Bio-surgery)在疝外科尤其引人注目（3rd IEHS Meeting, Jan 15-18,2008, Stuttgart, Germany）。要达到生物外科概念的要求，补片需要满足如下条件：补片的腹壁面允许组织的长入，内脏面要防止与肠管的粘连。对于腹腔镜疝修补术而言，如果能够研制出一种廉价的、抗粘连的，能够从腹腔内垫衬进行疝修补术的新型补片材料，可以避免因从腹腔内切开腹膜引起的并发症，同时极大地改进和普及腹腔镜疝修补的手术方法。
腹股沟疝是一种常见病、多发病，其发病机理与胶原代谢异常有关。疝只有采用外科手术才能治愈。腹股沟疝修补术的方法很多，传统的组织缝合修补术由于复发率高目前基本少用。随着疝“无张力修补”概念的引入以及疝修补材料学的进步，应用补片行疝修补术已经成为目前疝修补的标准方法。
根据Pascal静水压原理，腹外疝修补的最理想方法是在腹腔內面覆盖足够大的补片。因此，腹腔镜IPOM方法可能是将来腹外疝修补方法的趋势。在2011年国际内镜疝学会“切口疝指南会议”上，采用腹腔镜IPOM方法修补切口疝已经得到国际疝学界广泛的认同。
腹膜前间隙补片修补术是一种近似于IPOM的腹股沟疝修补新技术。补片放置在腹膜前间隙可以覆盖整个疝的好发部位－肌耻孔，因此，可以同时治疗和预防腹股沟斜疝、直疝以及股疝。该手术可以在局部麻醉下施行、操作相对简单易于掌握。经腹膜前间隙修补可以通过开放切口以及腹腔镜途径实施。随着微创外科技术的进步，开放式与腹腔镜术式均可达到相似的临床效果。欧洲疝学会以及国际内镜疝学会关于腹股沟疝治疗指南均对腹股沟疝的治疗提出了明确的方法。但是，临床上各个病人的情况不同，采用何种术式不能千篇一律，必须选择个体化方案。
本方向主要研究聚丙烯防粘连复合补片的制备方法，探索了聚乳酸－聚丙烯复合涂层补片的工艺条件；进行动物实验验证复合补片的防粘连效果；采用经腹膜前间隙修补新技术，对各种不同途径的具体方法进行了分析，提出了个体化选择方案。本项目对基层医院开展腹股沟疝的防治具有指导意义，对提高我省疝外科总体水平、推动我省新型医用材料的研发具有重要的经济和社会意义。
本组申请了教育部重点项目，获得10万元的课题资助。主要研究嫁接技术将聚丙烯补片进行PLLA包裹涂层，从而研制生物相容性好、抗组织粘连的新型复合材料疝补片；同时制备疝动物模型，在腹腔镜下采用新型补片修补。本研究可望形成拥有自主知识产权的疝修补材料，而且进一步改进和简化腹腔镜疝修补术。本课题是一个高分子材料和临床外科相结合的交叉复合型研究课题。研究已经取得预期结果，处于国际先进水平。
获得资助：
1，聚乳酸修饰的聚丙烯疝补片的研制与应用研究。课题编号：109072，教育部重点课题。10万元
获得成果：
1，聚乳酸修饰的聚丙烯疝补片的研制及腹股沟疝腹膜前间隙方法的应用研究。2013年江苏省医学科技进步三等奖。
发表论文：
1.Li JS, Zhang YN, Hu HL, et al. Early experience of performing a modified Kugelhernia repair with local anesthesia. Surg Today. 2008,38(7):603-608.
2.Li JS, Zhang YN, Hu HL, et al.Preperitoneal groin hernia repair with kugel patch through an anteriorapproach. ANZ J. Surg. 2008; 78: 899–902.
3.Li JS, Ji ZL, Zhang YN. Open ventral hernia repairs with Kugelpatch. Saudi Med J. 2010, 31(6):668-71.
4.Zhang TZ, Erik N, Ginka T, etal. Isothermal Crystallization Kinetics Study on Aqueous Solution of Poly(vinyl methylether) by FTIR and Optical Microscopy Method. J. Phys. Chem. B2008, 112：5611–5615.
5.Zhang TZ, Guo DW, Jie SY, etal. Influence of Electronic Effect on Catalytic Activity of SalicylaldiminatoNickel (II) Complexes. J. Polym. Sci. Part A.2004, 42:4765–4774.
6.Zhang TZ, Ge LQ, Wang X, etal. Hollow TiO2 contained multilayer nanofibers with enhanced photocatalyticactivity. Polymer. 2008, 2898-2902.
7.张亚男，瞿欢，陈卫东等. 人工补片应用于韧带样瘤切除后腹壁无张力修补. 中国普通外科杂志.2010，19（11）：1227-1230.
8.嵇振岭，李俊生，尤承忠等. 腹腔镜食管裂孔疝修补术的临床分析. 腹腔镜外科杂志. 2010，15（8）：578-580.
9.嵇振岭，李俊生. 疝修补材料的类型、研究工作进展与应用选择. 东南大学学报（医学版）.2009，28（5）：451-454.
10.李俊生，嵇振岭，袁琮愇等. 无张力修补术在腹壁疝中的应用. 中华疝和腹壁外科杂志（电子版）. 2009,3(2):170-174.
11.张亚男. 疝外科的现状.苏州医学. 2008，31（2）：106-107.
12.张亚男，李俊生，尤承忠等. 局部麻醉在腹股沟疝无张力修补术中的应用. 东南大学学报（医学版）. 2007，26（5）：374-375.
13.李俊生,张亚男,陈卫东等.局麻下前入路改良Kugel腹股沟疝无张力修补术的临床应用.临床外科杂志.2007,15(10)：685-686.
14.张亚男，李俊生，范新等. 腹股沟疝无张力修补术与传统手术方式的比较. 江苏医药杂志.2003，29（3）：199-200.
15.张亚男，李俊生，范新等. 老年腹股沟疝无张力修补术与传统手术方式的比较. 东南大学学报（医学版）.2003,22(3)：180-182.
16.Li J, Ji Z, Qiao C, Qi Y, Shi W. Overexpression of ADAM9 Promotes Colon CancerCells Invasion. J Invest Surg. 2013Mar 20. [Epub ahead of print]
17.Zhang Z,Zhang T, Li J, Ji Z, Zhou H,Zhou X, Gu N. Preparation of poly(l-lactic acid)-modified polypropylene meshand its antiadhesion in experimental abdominal wall defect repair. J BiomedMater Res B Appl Biomater. 2013 May 10. doi: 10.1002/jbm.b.32947. [Epub aheadof print] PMID: 23661568 [PubMed - as supplied bypublisher]
三、消化道疾病的基础与临床研究
炎性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）具有病程漫长、反复发作、治疗困难的特点，其病因和发病机制至今仍不十分清楚[1,2]。IBD的主要并发症是肠纤维化导致的肠狭窄，临床上常表现为反复发作的肠梗阻。外科手术是其主要的治疗方法，但因其术后容易复发、反复肠切除术易造成短肠综合征[3]。因此，研究肠纤维化的发生机制及探索分子靶向治疗成为该领域的热点。
肠纤维化是肠道慢性炎症和损伤活动过度的、不可逆的损伤愈合反应[4]。这种反应对于受损肠道黏膜的组织修复及结构重塑来说是必需的，但大量慢性炎性细胞的反复浸润会导致细胞外基质（extracellularmatrix, ECM）异常聚集、间质细胞大量增殖，从而形成肠纤维化。肠纤维化的病理表现为肠道肌层过度生长, 胶原组织过度沉积，间质细胞异常增殖，从而使肠壁变厚、肠腔变窄、弹性降低，形成纤维化及狭窄[5]。
肠纤维化的发生机制尚不清楚[6]。目前认为，在肠纤维化的形成过程中有多种细胞因子参与。这些细胞因子通过旁分泌介导细胞－细胞间的作用，或通过自分泌的形式作用于自身，形成复杂的细胞因子网络，对间质细胞的过度增殖和ECM的异常沉积都有显著影响，在肠纤维化的发生、发展过程中起着重要的作用。
与胰腺纤维化和肝脏纤维化发生机制一样，肠纤维化一般继发于慢性炎症[7]，但也有研究表明可能不仅仅与炎症有关[8]。新近研究发现肠道间质细胞的活化可能同样发挥重要的作用。肠道间质细胞被认为是“纤维原性细胞”，主要有成纤维细胞（fibroblast,FB）、上皮下肌成纤维细胞（subepithelialmyofibroblast, SEMF）、平滑肌细胞（smooth muscle cells, SMC）。此外，肠星形细胞（interstitialcells of cajal, ICCs）、肥大细胞（mast cell）、肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IEC）等在肠纤维化的形成中也起到一定的作用。
在损伤、炎症、缺氧等刺激作用后，致炎和致纤维化介质活化，上皮细胞、内皮细胞、外膜细胞和纤维细胞可被激活，失去各自的生物学标志，发生形态和功能的改变，表达成纤维细胞的生物学标志如弹性蛋白等，获得形成肠道胶原和纤维蛋白的能力，同时细胞的迁移和渗透能力也发生改变。肠道间质细胞可转化为能大量合成ECM的纤维化型间质细胞[9]。主要的致肠壁纤维化的细胞有FB、SMC和肌成纤维细胞（human intestinal myofibroblast，HIM），以上三种细胞在一定条件下可相互转化。在慢性炎症过程中，大量间质细胞被激活，FB和SMC活化可转变为合成细胞外基质能力更强的HIM。HIM是活化的FB，兼有SMC和FB的特性，既具有收缩功能，又能产生、分泌ECM。因此，HIM是纤维化型间质细胞的重要成员[10]，肠间质细胞表型和数量的变化与肠纤维化密切相关。
间质细胞活化后，又能特异性地分泌一些细胞因子和基质蛋白，如转化生长因子（transforminggrowth factor，TGF）、表皮生长因子（epithelial growth factor, EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）、纤维蛋白（Fibrin）等。这些因子既促进了ECM的合成，又激活了致纤维化细胞，从而发生致纤维化作用。纤维化型间质细胞分泌的TGF-β是组织器官纤维化进程中的关键调节因子。
目前，关于HIM在肠纤维化中的确切机制尚未明确。有研究发现，IBD 时HIM分泌TGF-β3减少，分泌TGF-β1、TGF-β2增加，这不但引起上皮细胞损伤修复的异常，而且导致ECM的沉积，更易发生纤维化[11]。将TGF-β1通过腺病毒载体转入小鼠肠壁内，其过度表达导致慢性炎症伴随HIM进入平滑肌层中，大量ECM沉积，导致肠壁增厚，这样就可以获得肠纤维化模型[12]。国外研究及我们的前期研究发现通过阻断NF-κB信号通路，抑制炎症因子、趋化因子的表达，可以抑制HIM分泌基质溶解酶 [13-14]。这些研究主要集中在间质细胞水平，而没有从肠道黏膜整体出发，了解其它细胞如肠黏膜上皮细胞的作用[6]。
研究发现，在致炎因素存在下，肠上皮细胞的细胞表型和功能会发生改变，上皮细胞变为纺锤状，上皮细胞标志物消失，取而代之的是大量纤维化型间质细胞经典标志物，如成纤维细胞特异蛋白-1(fibroblast specificprotein-1，FSP-1)、α-SMA、vimentin，获得产生大量胶原蛋白和纤维连接蛋白的能力，同时细胞的迁移和渗透能力也发生了改变[15]。有研究提示肠间质细胞的增加除了局部聚集増殖及骨髓来源干细胞分化外，还可能通过肠上皮细胞－间质细胞转化（epithelial-to-mesenchymaltransition, EMT）途径[15]。
EMT在肿瘤及成人肝纤维化、肾纤维化等中存在[16]。体外研究发现，HIM分泌的TGF-β可诱导EMT的发生[17,18]。TGF-β和其受体结合导致Smad传导途径激活，TGF-β受体Ⅰ激酶直接磷酸化Smad-2和Smad-3，然后与正常的Smad-4结合转入细胞核内，可诱导EMT[19]。因此，我们设想在慢性炎症（IBD）条件下，HIM分泌增加的TGF-β、EGF、FGF、Fibrin可能会促进EMT的发生，从而导致肠壁全层纤维化。同时，间质细胞活化后，分泌和上调血小板衍生生长因子（ platelet derived growthfactor，PDGF）受体，促进结缔组织生长因子（conjunctive tissuegrowth factor，CTGF）、胰岛素样生长因子（ insulingrowth factor, IGF）的合成。在胶原大量合成时，TGF-β1 又抑制基质金属蛋白酶（(matrix metal－loproteinase, MMP)和纤溶酶原蛋白酶等细胞外基质降解酶，同时增加基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor ofmetalloproteinase , TIMP），其结果是胶原净含量的增加，细胞外基质表达增加[10]。
由此，我们认为HIM促进EMT发生可能在肠纤维化的发生和发展中起重要作用，而活化的HIM是间质细胞的核心来源。接下来的问题是HIM与肠上皮细胞之间是否存在相互作用？如有作用，其机制如何？目前，这方面的研究仍处于探索阶段，仅见零星报道。Armstrong等以胰腺间质细胞－胰腺癌细胞共培养模型，将胰腺星状细胞的上清培养胰腺癌细胞，发现胰腺癌的增殖明显活跃，侵袭能力增加[20]。 Seltana等建立HIM和肠上皮细胞Caco-2共培养模型，发现Caco-2増殖活跃，其分泌胶原MMP及TIMP能力增加，组织修复能力增强[21]。关于共培养细胞间作用的分子机制，Sato等对细胞－细胞直接共培养模型进行基因水平分析，可以阐述肠上皮细胞EMT的本质[22]。
综上所述，在IBD肠纤维化过程中，肠间质细胞发挥了重要作用。人肠肌成纤维细胞（HIM）是肠道的重要间质细胞，而HIM在肠纤维化过程中的作用机理仍不清楚，尤其在肠上皮－间质转化（EMT）中是否起作用及其机理尚未见报道。本项目首先建立体外上清－细胞与细胞－细胞两种共培养模型，研究HIM对肠上皮细胞増殖、表型、细胞外基质（ECM）形成及肠上皮细胞EMT的作用；其次构建肠基底膜结构模型，研究HIM对上皮修复能力及EMT的影响；然后构建携带人转化生长因子β1（hTGF-β1）的腺病毒载体（Adeno-hTGF-β1），导入小鼠肠壁建立体内肠纤维化模型，研究TGF-β1对肠上皮细胞EMT的影响；最后研究共培养模式下HIM对肠上皮细胞基因表达谱的变化，揭示HIM促进肠上皮细胞EMT的分子机制。
本研究旨在初步阐明HIM在肠纤维化中的作用及其分子机制，为IBD肠纤维化的分子靶向治疗提供新的思路。
胃癌是严重威胁人类健康的疾病，在世界范围内，胃癌发病率占恶性肿瘤的第4位，却占肿瘤疾病引起的死亡率的第2位。在我国，大多数胃癌在获得诊断时并非早期，已经是进展期胃癌，预后更差。近来的分子生物学研究表明，肿瘤的发生是多基因、多步骤的累积效应。癌基因（oncogenes）、肿瘤抑制基因（tumour-suppressor genes）、细胞周期调节因子、细胞黏附分子、DNA修复基因以及端粒酶的激活等分子生物学事件均参与胃癌的病理发生过程[2]。在此过程中存在癌基因：c-Ki-ras、 c-erbB-2 、k-sam 、c-met的突变与过度表达，以及多种肿瘤抑制基因的失活，如p53、p27、 nm23、RUNX3、Rb、 APC (adenomatosis polyposis coli)与DCC（deleted incolorectal carcinomas）等。尽管对胃癌的病理发生进行了广泛的研究，胃癌的病因仍然不是很清楚。
由于上述癌基因与抑癌基因的功能较为确定，其与肿瘤的关系已经研究很多，但是另一类“特殊”基因的功能却研究不多，其表达在许多恶性肿瘤的发生发展中变化明显，这就包括间质特异性基因（mesenchyme-specificgenes）。多种间质特异性基因与恶性肿瘤的发展相关，比如：osteonectin在许多上皮性肿瘤中表达，并且与肿瘤的新生血管生成相关。
近年来的研究表明，肿瘤细胞的上皮间充质转变(epithelial-mesenchumaltransition，EMT)事件是恶性肿瘤的侵袭与转移的关键步骤，此过程是上皮细胞表达间质细胞表型。此过程中，上皮来源的肿瘤细胞经过纤维母细胞样转化，从而使肿瘤细胞具有侵袭性，EMT的分子机制包括细胞表达间质细胞特异性蛋白，如vimentin、stomelysin-3、intergrin、matrixmetalloproteinases (MMP)等，并且失去一些上皮细胞的标志，如：E－cadherin。这些分子表达的异常与肿瘤的侵袭、转移关系密切。MMP-9表达的升高使神经胶质瘤瘤细胞能够降解和穿透细胞外的基质成分，而integrin则参与肿瘤细胞的新生血管的生成, integrinαⅤβ3表达的升高则促进了黑色素瘤等肿瘤细胞的生长与侵袭的能力。近年来的研究表明，Periostin 促进肿瘤细胞的EMT过程，因而促进多种肿瘤细胞的侵袭、转移过程。由此可见，Periostin可能通过多种途径参与实体肿瘤的侵袭转移过程。作为间质特异性基因，Periostin 与肿瘤的关系在近年来受到重视。
我们的前期研究表明，Periostin 在正常胃组织中有表达，这个结果与先前其他学者的研究一致，我们通过对比研究 (RT-PCR, westernblot, 免疫组化) 发现，在胃癌组织中，Periostin基因无论在mRNA与蛋白质水平的表达均较正常胃组织明显升高，并且，免疫组化分析表明，在转移癌中，Periostin的表达高于原发灶，这些前期研究结果表明Periostin与胃癌的病理过程密切相关，这促使我们进行下一步的研究，旨在探讨胃癌中Periostin的表达情况，Periostin在胃癌细胞的生长、转移中所起的作用，Periostin是否可作为胃癌的生物学标记物，并Periostin作为胃癌的生物靶向治疗方向提供理论研究基础。
本组在这方面累积了一些经验，主要技术骨干在德国海德堡大学留学，发表了一些高水平的研究成果，具有国际先进水平。
发表论文：
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